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水稻研究人员研究了疑似阿尔茨海默氏病和额颞痴呆的蛋白质结构

休斯敦-(2020年2月3日)-赖斯大学的科学家进行了新的模拟,讲述了两个金牛座及其与神经系统疾病的关系的故事。

水稻研究人员研究了疑似阿尔茨海默氏病和额颞痴呆的蛋白质结构

他们的研究表明,tau蛋白可通过两种途径中的任何一种形成聚集体,这些聚集体被怀疑促进或可能导致阿尔茨海默氏症和匹克氏病(又称额颞痴呆)。精确地解释为什么仍然是一个谜,但是弄清楚它提供了控制命运的可能性。

Tau蛋白,特别是神经元中的Tau蛋白,主要调节微管,这些微丝充当细胞内货物运输的通道并促进分裂。但是它们以多种形式出现,事实证明,它们可以以不同的方式聚合。

生物物理学家Peter Wolynes及其团队在《美国国家科学院院刊》上进行的这项研究是第一个对蛋白质进行区分的计算分析,这些蛋白质形成了患有阿尔茨海默氏症和匹克氏症或无序,风滚草的患者大脑中发现的固体原纤维。就像漂浮在神经元细胞质中的团块一样。

赖斯理论生物物理中心的联合主任沃林斯说:“变成无膜细胞器(风滚草)的形式与变成纤维的形式之间存在着联系。”相同的tau分子似乎可以遵循两种不同的途径,并且这两种途径之间的平衡会受到某些生物学过程的影响。”

他说,这些模型表明,调节许多细胞信号传导过程的磷酸化可能是决定性因素。

沃林斯说:“一旦我们弄清楚了这些聚集物中的哪一个是真正的坏人,那么应该有可能干预磷酸化过程本身以改变平衡。”

赖斯实验室使用其粗粒度的AWSEM(联想记忆,水介导的结构和能量模型)分析工具,该工具可根据患者的变体在各种tau蛋白模型上预测蛋白质的折叠方式。他们发现,可以通过在tau蛋白中多个位点发生的磷酸化作用来操纵纤维的形成。

沃林斯说:“我们发现磷酸化促进了无定形聚集体的形成,但无论如何,它并没有促进纤维的形成。”

他说,磷酸化也可以脱离轨道。Wolynes说:“ tau蛋白上大约有20个位点可以被磷酸化,但通常只有四个或五个位点被磷酸化。”“但是有时候,它们已经被过度磷酸化,这意味着负责该过程的酶发挥了更多作用。例如,它们最终被10个磷酸化的位点取代了5个位点,这可能会产生一些作用。

他说:“如果额外的磷酸化可以导致更多的疾病,我们将想找出哪些激酶可以进行磷酸化,并尝试用药物抑制它们,就像治疗癌症一样。”

Tau蛋白表现出另一个有趣的特性,称为回溯,研究人员在淀粉样β肽中也发现了该特性,这也与阿尔茨海默氏症有关。两者都趋于聚集,直到能量屏障迫使它们部分展开,然后寻找另一条通往它们最终,最稳定形式的途径。

沃林斯说,正是在沮丧的时候,聚集的金牛似乎向不同的方向分支。一组tau形成平行的原纤维,聚集在患者大脑中观察到的有序斑块中,而另一组松散地聚集在漂浮的团块中。研究人员认为,回溯机制可能是蛋白质聚集的普遍特征,这是未来研究的主题。

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点击次数:更新时间2020-02-05【打印此页】??【关闭
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