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研究人员解决了数十年的线粒体奥秘 可能会改变疾病治疗

宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学的研究人员已经解决了围绕关键分子的数十年之谜,该分子为细胞的动力装置提供了动力,该分子可以被用来寻找治疗从神经退行性疾病到癌症的新方法。

研究人员解决了数十年的线粒体奥秘 可能会改变疾病治疗

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院生理学系的研究人员今天在《自然》杂志上发表了一项新研究报告,该研究机构发现SLC25A51基因决定了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的运输,而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)是烟草中的一种基本辅酶。细胞代谢到线粒体,营养物质的能量转化为细胞的化学能。低水平的NAD +是衰老的标志,并与包括肌肉营养不良和心力衰竭在内的疾病有关。

共同资深作家,生理学副教授,宾夕法尼亚大学医学院成员约瑟夫·鲍尔(Joseph A. Baur)博士说:“我们早就知道NAD +在线粒体中起着至关重要的作用,但有关如何到达线粒体的问题尚未得到解答。”糖尿病,肥胖与代谢研究所。“这项发现开辟了一个全新的研究领域,我们现在可以在亚细胞水平上实际操作(选择性地消耗或添加)NAD +,因为我们知道其如何运输。”

得克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学系的助理教授肖璐·安·卡姆布罗纳(Xiaolu Ang Cambronne)博士是共同作者。

这一发现结束了关于NAD +如何进入线粒体基质的长期未知。一直在流传着几种假设,包括哺乳动物线粒体不能进行NAD +转运的想法,而是完全依赖于细胞器内NAD +的合成,但是在2018年,Baur的实验室在eLife研究中报道了转运蛋白后,将该想法搁置了。实际上是负责任的。

从那里开始,研究小组开始寻找哺乳动物线粒体NAD +转运蛋白的遗传特性,寻找包括转运蛋白在内的多个基因,包括SLC25A51,但其功能仍然未知。SLC25A家族成员编码线粒体定位的蛋白,该蛋白携带材料穿过线粒体膜。

“在我们的方法中,我们专注于确定对细胞活力至关重要的基因。NAD+是维持线粒体介导的能量产生所必需的基本分子。我们预测线粒体NAD +转运的丧失会破坏氧化磷酸化,并可能降低细胞存活率。”主要作者鲍尔(Baur)实验室的博士后Timothy S. Luongo博士说。

在实验室实验中,研究人员从人细胞中分离出线粒体,并敲除SLC25A51或使其过表达后测量了NAD +的水平。他们使用线粒体靶向的NAD +“生物传感器”,表明基因表达水平的变化可特异性控制线粒体NAD +的水平。

“我们观察到SLC25A51表达的丧失极大地改变了线粒体耗氧和生成ATP以及将NAD +转运至基质的能力。此外,我们与Cambronne实验室合作,能够证明SLC25A51在缺乏它们的酵母中表达内源性线粒体NAD +转运蛋白恢复了NAD +线粒体的转运。”

NAD +水平可以作为多种疾病治疗的目标。然而,它更像是一种万能药,其中细胞各个部位的水平都会升高或降低,这会带来基因表达或其他类型的代谢发生意外变化的风险。这项研究是首次公开发表的案例,研究人员确定了一个特定的靶标,仅降低了线粒体中的水平,而没有降低细胞的其他部分。

控制线粒体中NAD +的水平以及代谢过程可能对疾病的新疗法的研究和开发具有重要意义。激活转运机制可能使细胞更倾向于呼吸以产生能量,而不是进行糖酵解。例如,不同类型的癌症严重依赖于糖酵解,因此在没有这种新陈代谢的情况下创造不利的环境可能是一种策略。或者相反,可能会拒绝高度呼吸的癌细胞线粒体NAD +,因此它们被迫依赖糖酵解。心脏需要大量的线粒体产生的能量才能不断地向周围组织供应血液。导致心力衰竭的主要因素是线粒体功能障碍,因此针对线粒体'NAD +的转运能力可能会改善衰竭心脏的心脏功能。在运动方面,转向更具氧化性的新陈代谢可以增强耐力。

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点击次数:更新时间2020-09-14【打印此页】??【关闭
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