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新型高效抑制剂可预防神经退行性变

海德堡大学的神经生物学家发现位于神经元交界处的特殊受体通常会激活保护性遗传程序,当位于突触之外时如何导致神经细胞死亡。他们在神经退行性过程上的基本发现同时使神经科学跨学科中心(IZN)的研究人员找到了治疗药物的全新原理。在小鼠模型实验中,他们发现了一类新型的高效抑制剂来保护神经细胞。正如希尔玛·巴丁(Hilmar Bading)教授所指出的那样,这种新颖的药物类别首次打开了与目前无法治愈的神经系统疾病作斗争的观点。这项研究的结果发表在《科学》杂志上。

新型高效抑制剂可预防神经退行性变

Bading教授及其团队的研究集中在所谓的NMDA受体上。该受体是一种离子通道蛋白,可被生化信使:谷氨酸神经递质激活。它允许钙流入细胞。钙信号在突触中处于运动可塑性过程中,但也传播到细胞核中,在细胞核中激活保护性遗传程序。位于神经细胞交界处的谷氨酸激活的NMDA受体在大脑中具有关键功能,有助于学习和记忆过程以及神经保护。但是在突触之外也发现了相同的受体。这些突触外NMDA受体构成威胁,因为它们的激活可导致细胞死亡。但是通常

存在疾病时,这种情况可能会发生巨大变化。例如,如果在中风后大脑的某些部分没有提供足够的氧气,则循环中断将使谷氨酸吸收系统无效。突触外部的谷氨酸水平增加,从而激活突触外NMDA受体。结果是神经细胞受损和死亡,并伴有脑功能的限制。突触外谷氨酸水平的升高不仅发生在大脑循环障碍期间。Bading教授解释说:“证据表明突触外NMDA受体的毒性在许多神经退行性疾病中起着核心作用。”据科学家称,这尤其适用于阿尔茨海默氏病

虽然神经元接头内部的谷氨酸激活的NMDA受体有助于建立保护罩,但突触外部的神经突触由杰基尔博士转变为海德先生。Bading教授继续说:“了解突触外NMDA受体为何导致神经细胞死亡是开发神经保护疗法的关键。”这正是海德堡研究人员正在集中精力的地方。在小鼠模型实验中,他们能够证明突触外部发现的NMDA受体与另一种离子通道蛋白形成一种“死亡复合体”。这种称为TRPM4的蛋白质在体内具有多种功能,在心血管系统和免疫反应中起作用。根据Hilmar Bading及其研究小组的最新发现,

利用分子和蛋白质生化方法,科学家们确定了两种相互作用蛋白质的接触表面。有了这些知识,他们使用了基于结构的搜索来识别可能破坏这种键的物质,从而使“死亡复合体”解体并使其失活。海德堡研究人员将这类新型抑制剂称为“界面抑制剂”,因为它们破坏了突触外NMDA受体与TRPM4之间接触表面形成的键,被证明是神经细胞的极为有效的保护剂。Bading教授解释说:“我们在这里采用一种全新的治疗剂原理。界面抑制剂为我们提供了一种可以选择性去除突触外NMDA受体毒性的工具。”

Bading教授及其团队已经能够在卒中或视网膜变性的小鼠模型中证明新型抑制剂的功效。根据海德堡研究人员的说法,有充分的理由希望这种界面抑制剂(作为广谱神经保护剂口服)为目前无法治愈的神经退行性疾病提供治疗选择。“但是,由于新物质必须首先成功地通过许多临床前和临床测试阶段,因此它们可能获得批准用作人用药物将需要数年的时间。”

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点击次数:更新时间2020-10-13【打印此页】??【关闭
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