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研究人员确定了一种解决LAD1患者症状根本原因的新颖策略

由于罕见的遗传突变,患有1型白细胞粘附缺乏症(LAD1)的个体会经历一系列症状,这些症状可追溯到免疫系统功能障碍。许多人患有反复发作的细菌感染和牙龈疾病,以至于常常在很小的时候就掉牙。

研究人员确定了一种解决LAD1患者症状根本原因的新颖策略

在白细胞生物学杂志的一项新研究中,牙科医学院的研究人员和同事们确定了一种解决LAD1患者症状根本原因的新颖策略。在健康的人中,垂死的中性粒细胞的清除是一种称为“胞吞作用”的“清扫”过程,可触发先前发炎的组织的分解和再生。LAD1患者的组织中缺乏中性粒细胞,因此无法通过胞吞作用消除炎症。为了减轻这种炎症,科学家使用了一种分子来模拟LAD1中不存在的胞吞作用。结果,在LAD1疾病的动物模型中,该治疗不仅防止了牙龈发炎以及牙骨丢失,而且还积极促进了骨骼再生和健康的组织环境。

这项研究的资深作者,宾州牙科医学教授George Hajishengallis说:“这种治疗可能不仅与LAD1有关。”“在其他情况下,我们发现牙龈中的中性粒细胞缺乏或没有积累,例如在Papillon-Lefèvre或Chediak-Higashi综合征中。还有一些导致中性粒细胞减少的疾病,其中中性粒细胞数量低,例如先天性或自身免疫性相关的中性粒细胞减少症,或与癌症和艾滋病毒相关的中性粒细胞减少症,在这些地方提供一种模仿阳细胞增多症的治疗方法也可能具有有益的作用。”

LAD1的根本原因是中性粒细胞募集中的缺陷,中性粒细胞是一种白细胞,是免疫系统的重要组成部分。LAD1患者的嗜中性粒细胞无法离开血液而进入组织。因此,由于嗜中性粒细胞“卡”在血液中,它们具有白细胞增多,白细胞计数高的现象。

历史上,科学家认为LAD1患者患有严重的牙龈疾病,因为他们在牙龈组织中缺乏中性粒细胞,导致细菌感染导致炎症。

“但是,当我们分析组织,尤其是人类患者的组织时,我们没有发现任何组织入侵性感染能够证明我们在那里看到的破坏是正当的,” Hajishengallis说。

Hajishengallis和他的合作者一起开始怀疑组织中缺乏中性粒细胞的问题是否可能不是细菌监测的缺陷,而是伴有胞吞作用,当另一种类型的免疫细胞巨噬细胞进入组织以“吞噬”时会发生垂死的中性粒细胞。他在牙周炎(一种严重的牙龈疾病)中进行胞吐作用的早期研究使他印象深刻,该过程是活跃的。巨噬细胞不仅可以清除组织,还可以从促进炎症转变为抑制炎症,并分泌促使组织恢复到正常健康状态的因子。

为了了解缺乏排尿能力是否可能是LAD1患者的关注点,研究人员首先使用了一种抑制受体的抗体来阻断该过程,而该抗体会抑制促进排尿的受体。阻断其中之一,即正常小鼠中的c-Mer受体酪氨酸激酶,可导致类似于LAD1小鼠模型的炎症。

研究人员相信,当将正常的嗜中性白细胞转移至LAD1小鼠后,缺乏泻血作用可能是LAD1的罪魁祸首,从而解决了动物的炎症。

Hajishengallis说:“这仍然不能证明胞吞是关键。”“中性粒细胞可能只是吃掉了引起炎症的细菌。”

当研究人员重复实验时,更强有力的证据证明了胞吞作用,但也转移了抗c-Mer受体酪氨酸激酶的抗体来阻断胞吞作用。这些LAD1小鼠没有中性粒细胞转移的保护作用。

他们的发现又向前迈进了一步,他们试图用一个小分子模拟胞吞,以弥补LAD1患者组织中缺乏中性粒细胞这一事实。研究人员知道即将死去的嗜中性粒细胞会释放出与炎症消退有关的激活LXR和PPAR受体的化合物,研究人员向LAD1小鼠的牙龈提供了同样激活这些受体的小分子化合物。

这些化合物减轻了炎症迹象,并阻止了口腔中骨质的进一步流失,尽管治疗仅持续了三天,但研究小组发现了这些骨质实际上在受治疗的动物中再生的迹象。

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点击次数:更新时间2020-05-28【打印此页】??【关闭
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