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研究人员发现甲型肝炎病毒感染的关键因素

北卡罗来纳州夏佩尔山-2020年5月26日-甲型肝炎病毒(HAV)如何设法进入称为肝细胞的肝细胞并引发感染,至今仍是一个谜,至今已有50年了。北卡罗来纳大学医学院的研究人员使用基因编辑工具设计了实验,以发现称为神经节苷脂的分子如何事实上充当了看门人,以使病毒进入肝细胞。

研究人员发现甲型肝炎病毒感染的关键因素

这项发表在《自然微生物学》上的研究揭示了神经节苷脂是HAV的关键因素,并引发了其他一些问题,例如病毒RNA在人类肝细胞不同区室之间如何精确过渡,从而复制并引起疾病。

UNC大学医学院医学和微生物学教授,UNC全球健康研究所成员,医学博士Stanley Lemon博士说:“发现神经节苷脂是HAV感染的必需受体,为甲型肝炎的故事增加了有趣的变化。”和传染病。“神经节苷脂在哺乳动物物种之间的结构相似,不像蛋白质,它有助于解释古代肝病毒的跨物种传播。了解什么能帮助病毒从一种动物跳跃到另一种动物非常重要,正如当前Covid-19大流行清楚地证明了这一点。 。”

甲型肝炎病毒是在50年前发现的,尽管有疫苗,但没有治疗方法。该病毒每年仍在全球感染超过140万人,近年来,在美国引起越来越多的肝炎病例,其中一些是致命的。许多人,尤其是儿童,没有非常轻微或没有症状。有症状的患者可能会持续八周,有时甚至更长,经常会出现恶心,呕吐,腹泻,黄疸,发烧和腹痛。初次感染后,在最初的六个月中,有10%到15%的感染者会出现症状复发。急性肝衰竭很少见,但在老年人中更为常见。

HAV通过类似于其他病毒的机制感染人。它与人类细胞表面的受体分子相互作用,从而获得进入。了解病毒的受体不仅有助于研究人员了解病毒如何进入细胞,而且还为设计抗病毒剂提供了机会,以阻止相互作用来预防或治疗疾病。

在导致人类急性或慢性肝病的五种已知肝炎病毒中,已鉴定出丙型肝炎病毒和乙型肝炎病毒的受体。对于甲型肝炎,受体的身份仍然难以捉摸。微小RNA病毒家族的败类,其独特地以两种方式存在:作为非包膜(裸)病毒(nHAV),由围绕RNA基因组的称为衣壳的蛋白质壳组成;或称为“准包膜”病毒(eHAV),其中包含病毒基因组的衣壳被掩盖在宿主细胞膜内。

一旦进入肝脏,eHAV就从受感染的肝细胞中释放出来,在血液中循环,而裸露的nHAV颗粒则在粪便中脱落。两种病毒都是传染性的。用宿主来源的膜遮盖后,eHAV在规避抗体反应方面具有优势,而裸露的病毒粒子则非常稳定并易于在环境中扩散。但是每种病毒首先是如何进入肝细胞和血液的呢?

几年前,据报道人类蛋白TIM1是HAV的受体。编码该蛋白的基因甚至带有官方名称HAV细胞受体1(HAVCR1)。但是,柠檬实验室的最新研究表明,缺乏TIM1的细胞仍然可以感染HAV。

为了找到受体的更可能的罪魁祸首,Anshuman Das,PhD是该研究时在柠檬实验室的一名博士后,现在是杜克大学的博士后,使用CRISPR-Cas9基因编辑功能在培养的细胞中敲除了大约20,000个基因找出哪些人类基因对于病毒入侵至关重要。他们确定了五个特定基因,所有这些基因都是病毒所需的。事实证明,这些基因编码使神经节苷脂合成成为可能的酶或转运蛋白。(转运蛋白是跨细胞内部通道转运化学物质的分子。)

神经节苷脂是含糖的脂肪酸分子。神经酰胺葡糖基转移酶产生神经节苷脂。UGCG基因编码该酶。

Lemon说:“ UGCG是使用CRISPR-Cas9点亮我们屏幕的五个基因的罪魁祸首。”

然后,研究人员将UGCG剔除,从而防止了HAV感染。他们还用神经酰胺葡糖基转移酶的化学抑制剂处理了肝细胞,以预防eHAV和nHAV感染。

然后,研究人员将合成的HAV RNA直接注射到细胞中,发现病毒RNA复制良好,表明神经节苷脂是病毒进入细胞所必需的,但一次复制其基因组或新病毒颗粒则不需要神经节苷脂。它进入细胞。

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点击次数:更新时间2020-05-28【打印此页】??【关闭
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