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抗生素分子可使免疫系统杀死感染HIV的细胞

自从1980年代初首例神秘疾病爆发为HIV / AIDS大流行以来,研究人员一直在寻找方法使这种致命病毒变得更聪明。现在,由于有了抗逆转录病毒疗法,艾滋病毒感染者只要每天服药,就可以维持相对正常的寿命。

抗生素分子可使免疫系统杀死感染HIV的细胞

“如果它们停止运转,病毒很快就会反弹并以开始启动前的高水平复位-即使经过数十年的治疗,情况似乎仍然如此。”该实验室的研究生Mark Painter博士说。密歇根大学医学院微生物学和免疫学系。

原因是HIV可以藏在人类基因组内部,处于休眠状态,随时可以出现。因此,要真正治愈艾滋病毒,必须先唤醒潜伏病毒,然后消除潜伏病毒,然后再有机会再次抓住人体细胞,这种方法被称为休克和杀死。

他们在凯瑟琳·柯林斯(Kathleen Collins)博士的指导下与一个团队合作,着手寻找一种针对Nef的蛋白质来杀死HIV的武器。1998年,内科学,微生物学和免疫学教授柯林斯发现,艾滋病病毒利用Nef破坏了细胞表面的蛋白质功能,从而使免疫细胞知道该细胞已被感染,从而逃避人体的免疫系统。需要消除。通过禁用这种称为MHC-1的蛋白质,感染的细胞能够增殖。

这项研究试图确定市场上是否已经有FDA批准的药物或分子可以超越Nef,恢复MHC-1的功能并允许人体自身的免疫系统(特别是称为细胞毒性T淋巴细胞的细胞)识别HIV感染的细胞并摧毁它们。

Painter说:“我们开始筛选20万个小分子的文库,但发现没有一个抑制Nef。”他们无所畏惧,与大卫·谢尔曼(David Sherman)博士取得了联系。UM Life Sciences Institute的实验室,研究来自微生物(例如蓝细菌)的天然产物的生物合成。

“合成分子通常分子量很低,也就是说它们很小。如果需要破坏较大的蛋白质表面或界面,例如使用Nef,小分子将根本无法发挥作用,” Sherman解释说。 。“另一方面,像LSI那样的天然产物库将具有分子量和重量范围很大的分子。”

在筛选了大约30,000个分子后,他们发现一类称为pleicomacrolides的抗生素分子抑制了Nef。

Painter说:“当您需要关闭溶酶体时,油酸大环内酯广泛用于实验室实验。因此,它们被认为有毒且有使用危险。”溶酶体是一种必需的细胞器,用于分解磨损的细胞部分,病毒和细菌。

但是,研究小组确定一种称为伴刀豆球菌素的胸膜大环内酯对Nef的抑制作用比抑制溶酶体的抑制作用低得多。Painter说:“作为药物开发的先导化合物,这相当令人兴奋,因为我们可以使用非常低的剂量并抑制Nef,而不会对细胞产生短期毒性。”

在概念验证实验中,他们用伴刀豆球蛋白A处理了HIV感染的Nef表达细胞,并发现细胞毒性T细胞能够清除感染的T细胞。

“这个项目令我非常满意,该项目始于十年前在我的实验室开始,直到最终实现。我曾希望我们能找到和该化合物一样有效的东西,但这并不能保证我们一定会这种研究是冒险的,但由于具有潜在的回报,因此极为重要。”但是,她补充说,该分子尚未准备好用作治疗HIV感染者的药物。“将需要更多的研究来优化该化合物。我们将需要进一步将有效的Nef抑制活性与对溶酶体功能的更强毒性分开,以使其成为可行的疗法。”

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点击次数:更新时间2020-09-14【打印此页】??【关闭
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